Ny kunskap om enzym med viktig roll för SARS-CoV-2-infektion

Av på 2 augusti, 2020
Foto: Human Protein Atlas

Forskare vid Uppsala universitet har gjort en kartläggning av enzymet ACE2 i hela människokroppen, som föreslagits spela en viktig roll för SARS-CoV-2-virusets inträde i värdceller och utveckling av sjukdomen COVID-19. I motsats till tidigare forskning visar studien att ingen eller endast mycket låga nivåer av ACE2-protein finns i normala luftvägar. Resultaten beskrivs i en artikel i Molecular Systems Biology.

Artikeln presenterar en storskalig och systematisk utvärdering av ACE2-uttryck i mer än 150 olika celltyper, både på RNA- och proteinnivå, och rapporterar att ACE2 uttrycks vid mycket låga nivåer – i förekommande fall – i enstaka epitelceller i luftvägarna.

– Med tanke på den kliniska manifestationen av COVID-19 med akuta andningsbesvär och omfattande skador i lungvävnaden, understryker resultaten behovet av att ytterligare studera de biologiska mekanismerna som ansvarar för infektion och sjukdomsförloppet vid COVID-19, säger Dr. Cecilia Lindskog, artikelns seniorförfattare och chef för Human Protein Atlas-projektets vävnadsdel vid Uppsala universitet.

För att förstå mottagligheten för SARS-CoV-2-infektion och hur den utvecklas vidare till allvarlig och dödlig sjukdom är det nödvändigt att studera ingångsreceptorerna för SARS-CoV-2 och deras celltypspecifika uttryck i mänskliga vävnader, båda på RNA- och proteinnivå. Det har föreslagits att SARS-CoV-2 använder enzymet ACE2 för att ta sig in i människans celler, och att inträde av SARS-CoV-2 via denna receptor skulle kunna förklara de allvarliga kliniska manifestationer som observerats i olika vävnader och organ inklusive andningsorganen.

Studien presenterar en omfattande uppdatering av ACE2-uttrycket i hela människokroppen, både på RNA- och proteinnivå. Högt uttryck observerades konsekvent i tarmslemhinna, njure, gallblåsa, hjärtmuskelceller, manliga könsceller, ögon, moderkaka, mindre blodkärl samt gångepitel. I luftvägar var uttrycket emellertid begränsat, med inget eller endast lågt uttryck i en del celler hos några få individer.

– Tidigare studier har föreslagit att ACE2-protein uttrycks starkt i lungorna, men dessa studier har inte presenterat proteinuttrycket på ett tillförlitligt sätt och inte heller inkluderat vävnader och organ från hela människokroppen. Vidare så har de inte jämfört sina fynd med olika metoder, vilket vi gjort i denna studie, säger Cecilia Lindskog.

– Vi kan här med säkerhet visa att inga eller endast mycket låga nivåer av ACE2-protein finns i normala andningsorgan, vilket står i motsats till tidigare studier.

Den immunohistokemiska analysen baserades på forskningsresursen Human Protein Atlas (HPA) och en stor patientkohort bestående av normala lungprover från 360 individer, med användning av två olika antikroppar som binder till ACE2.

– HPA-projektet har lagt ned ett stort arbete på att införa och implementera ett nytt koncept för förbättrad kvalitetskontroll av antikroppar med hjälp av strategier som föreslagits av International Working Group for Antibody Validation (IWGAV). Sådana strategier är avgörande för att bestämma om antikroppfärgningen motsvarar verkligt proteinuttryck, säger professor Mathias Uhlén, chef för HPA-konsortiet och medförfattare av artikeln.

I en News & Views-artikel publicerad tillsammans med ACE2-artikeln, belyser Nawijn et al studiens betydelse och diskuterar möjliga förklaringar till det låga uttrycket i andningsorganen. Nya studier tyder på att ACE2 kan vara en interferon-inducerad gen, vilket kan leda till uppreglering under SARS-CoV-2-infektion. Det föreslås att viruset först tar sig in och infekterar celler i de övre luftvägarna, följt av uppreglering av ACE2 på grund av det antivirala svaret, vilket tillåter SARS-CoV-2 att spridas vidare och infektera lungvävnaden. Det har också föreslagits att rökning kan förhöja ACE2-uttrycket i andningsorganen.

– Ytterligare studier är nödvändiga för att studera den dynamiska regleringen av ACE2 och för att bekräfta om det låga ACE2-uttrycket i mänskliga luftvägar är tillräckligt för SARS-CoV-2-infektion, eller om andra faktorer behövs för värdcellsinträde, säger Cecilia Lindskog.

Hälsa | Regionalt
Örebronyheter

Källa: Uppsala Universitet

Du måste logga in för att lämna kommentarer Logga in